Карла Гуджино е родена на 29 август 1971 г. в Сарасота, Флоридa, и претърпява операция на бъбрек още четиригодишна.
Премества се с майка си в Парадайс, Калифорния, когато е на пет. Баща й е италианец.
На 15 е открита от голяма модна агенция в Сан Диего и заминава за Ню Йорк.
Но крехката й възраст не може да понесе тази промяна и следващото лято тя се връща в Лос Анжелис.
Продължава да се снима като модел и се записва на уроци по актьорско майсторство по препоръка на нейна леля, която е актриса.
Дебютира на малкия екран с роля в телевизионния сериал „Who’s the Boss?“ (1988).
Година по-късно играе в една серия на „Алф” (1989), дебютира в киното с Troop Beverly Hills (1989).
През 1993 се снима в „Животът на момчето” и при Пол Хагис в „Red Hot”.
1996 е много натоварена за Карла- тя участва в сексапилния и забранен до 18 години „Jaded” (1993), в драмата на Емилио Естевес „The War at Home” и в комедията на Нора Ефрон „Майкъл”, където партнира на Джон Траволта.
Две години по-късно се снима с Никълъс Кейдж в „Змийски очи”, а в периода 1999-2000 става част от екипа на лекарския сериал „Болница Чикаго хоуп”.
По същото време се снима в „Деца шпиони”, а 24 месеца по-късно и в неговото продължение.
Кариерата на актрисата с италиански корени продължава с криминалния сериал „Ченге в пола” (2003-2004), където играе инспектор Карън Сиско.
През 2005 Робърт Родригес я кани в „Град на греха”, до края на годината се появява в надписите на „Нощ в музея” и сериала „Threshold” . През 2007 се снима при Ридли Скот в „Американски гангстер” (2007) със звездата Дензъл Уошингтън.
Година по-късно партнира на иконите в американското кино Робърт Де Ниро и Ал Пачино в „Праведно убийство” (2008). След „Нероденият” (2009), „Пазителите” (2009) и „Планината на вещиците” (2009) я гледаме в „Our Lady of Victory” (2009) с Елън Бърнстин и във филма на своя любим Себастиан Гутиерес „Women In Trouble” (2009).
